زیبایی های شگفت انگیز مدیریت و اقتصاد سلول در تنظیم بیان ژن
«مشاهده قطره آبی كه من در زیر میكروسكوپ می بینم و دورترین ستاره ای كه با تلسكوپ تماشا می كنم، مرا به حیرت و اعجاب وامی دارد، به قدری نظم و ترتیب در عالم طبیعت وجود دارد كه ممكن است برای آن قوانین محكم و ثابت وضع كرده و حكم هر پدیده را قبل از حدوثش بیان نمود. اینكه بشر عمر خود را برای كشف قوانین طبیعی صرف می كند فقط از این جهت است كه به وجود و صحت آن قوانین مطمئن است و بدون این اطمینان تفحصات علمی بی فایده می شدند. اگر فرض كنیم كه پیدایش پدیده تابع قوانین طبیعی نبوده و تابع تصادف باشند همه تجربه ها بی فایده خواهند شد. زیرا در تكرار تجربه ای معین، نتایج مختلف به دست خواهد آمد و به معلومات بشر چیزی افزوده نخواهد شد. پس در پشت این نظم باید قادر متعالی باشد چون بدون یك حكمت عالیه، وجود نظم و ترتیب امكان پذیر نیست. در همه جا قدرت خدایی مشهود است و هر قانون طبیعی كه كشف می شود با صدای بلند می گوید: «خدا واضع من است و بشر كاشف من.» » «دكتر سیسیل بویس هامان (زیست شناس)».
هر یك از سلول های بدن هر موجود پیشرفته و از جمله آدمی در درون هسته خود حاوی دستورالعمل خارق العاده ای است كه ژنوم (Genome) نامیده می شود و فعالیت آن را رقم می زند. ژنوم كه از الفبای چهار حرفی آدنین (A)، گوانین(G)، سیتوزین (C) و تیمین (T) تشكیل شده و در شكل یا تركیب نوكلئوتیدها نوشته شده است دربردارنده عموم نشان ویژگی های فیزیكی و بسیاری از خصوصیات رفتاری هر فرد است كه از نظر زیست شناختی جایگاه تك تك افراد را در میان آدمیان متمایز می سازد.
هر موجود زنده به طور معمول در اثر فرآیندهای تنظیم كننده تمایز، از یك سلول تخم نخستین بر اثر تقسیمات متوالی و بی شمار میتوزی ایجاد می شود. از لحظه شكل گیری این سلول، تا مراحل بلوغ و سرانجام مرگ زیستی موجود، سلول های جاندار از جنبه های متعدد و متنوع مانند شكل شناسی، فیزیولوژی، بیوشیمیایی و تقسیم كار متمایز می شوند و تفاوت های شكلی، عملی و رفتاری برجسته ای را نشان می دهند. ایجاد تمایز و تخصص در سلول ها در شرایطی است كه به طور معمول در هسته تمام سلول های یك جاندار، تمام ژن های فرد وجود دارد. مسیری را كه اطلاعات وراثتی و هریك از ژن ها در شرایط طبیعی طی می كنند تا- با همكاری عامل های فراوان- فنوتیپ یك جاندار را رقم زنند، مسیری بسیار پیچیده، فوق العاده دقیق و كاملاً حساب شده است.
كنترل و تنظیم بیان ژن یا میزان تولید یك فرآورده ژنی در سطوح مختلف مانند رونویسی و ترجمه، عملكردی پایه ای و ضروری برای تمام موجودات به شمار می آید. این فرآیند كلیدی، بسیار دقیق و پیچیده، به عنوان یك پیش نیاز (مقدمه واجب) برای تولید و ابقا یا نگاهداری (نسبی) انواع فراوان تیپ های متفاوت بافتی و سلولی، برای یك موجود ضروری است. تنظیم بیان ژن، در دو دسته موجودات (پروكایوت ها و یوكاریوت ها)، به رغم شباهت های اساسی، تفاوت های متعدد نیز دارد.
گرچه هر سلول سوماتیك دارای دستور كار یكسانی است، اما انواع مختلف سلول ها _ مانند پوست، كبد و ریه- با مكانیسم های تنظیمی بسیار دقیق و ظریف، برای تعیین و انجام عملكردهای فرد، بخش های متفاوتی از این دستورالعمل را به كار می برند. به بیان دیگر در هر زمانی تمام ژن های موجود در هسته سلول یك جاندار _ كه در انسان رقمی در حدود۳۰ هزار ژن ساختاری برآورد شده است فعال نیست. بلكه در هر بافت درصد ناچیزی از ژن های مشخصی فعالیت دارند. بنابراین صرف نظر از ژن های ویژه _ مانند ژن های مربوط به ایجاد rRNA ها و tRNAها- كه به دلایلی روشن باید در همه سلول ها فعال شوند درصد بسیار بالایی از ژن ها در بافت های مختلف به شیوه ای متفاوت- از جمله برای دوره كوتاهی از زمان و در مرحله ویژه ای از زندگی موجود- فعال می گردند. نكات مورد اشاره در بالا و تاكید دوباره بر این نكته مهم كه ژن های بی شمار موجود در هسته سلول های یك فرد، فعالیت ها، عملكردها و رفتارهای بسیار متنوع از خود بروز می دهند، به صراحت بر حضور یك سیستم بسیار منظم، دقیق، منسجم، هماهنگ و در عین حال پیچیده از تنظیم ژنتیكی در خلال دوره زندگی یك موجود دلالت می كنند.
اطلاعات موجود در دستور كار یا ژنوم كه به یك تخمك لقاح یافته این امكان را می دهد كه بتواند مراحل مختلف جنینی را سپری كرده و به یك نوزاد و سپس یك فرد بالغ تبدیل شود، در واقع یكی از برجسته ترین رویدادهای زیست شناسی سلولی و مولكولی به حساب می آید. در این باره بیشتر توضیح می دهیم:
یك ژن _ ساختاری _ ناحیه ویژه ای از DNA با طولی مشخص از نوكلئوتیدها است كه اطلاعات لازم را برای تولید یك پروتئین معین دارا است. سلول ها هزاران نوع پروتئین مختلف می سازند. بیان ژن فرآیندی است كه در خلال آن اطلاعات موجود در DNA در فرآیندی پیچیده، دقیق و زمان بندی شده به پروتئین تبدیل می شود. بر فرآیند بیان ژن شبكه های تنظیمی دقیق و كنترل بسیار شدید، هماهنگ و منسجمی حاكم است. یادآوری می نماید كه چنین كنترل انتخابی و حساب شده بیان ژن هاست كه موجودات پرسلولی (پیشرفته) را به تمایز و دارا بودن سلول ها و بافت های مختلف قادر می سازد، زیرا كه به طور كلی تمام سلول های بدنی (سوماتیك) یك فرد دارای اطلاعات ژنتیكی یكسانی هستند. این مكانیسم های كنترلی به موجودات ابتدایی نیز اجازه می دهند تا خود را با تغییرات محیط پیرامون خود به سرعت وفق دهند.
چگونگی بیان هریك از ژن های بی شمار ساختاری و در نتیجه تولید پروتئین های متنوع از جمله عناصر كلیدی است كه به طور مثال موجب تشخیص یك سلول مغزی از یك سلول ماهیچه ای _ با وظایف متفاوت- می شود.
برای بهتر نشان دادن پیچیدگی تنظیم عملكرد ژن ها، ارائه نمونه هایی _ به عنوان مشتی از خروار- خالی از فایده نیست: در برخی از موارد پروتئین های تنظیم كننده نقش بازدارندگی دارند. این پروتئین های ویژه با اتصال به مكان یا مكان های خاصی از یك ژن، بیان آن را سد می كنند و در مواردی دیگر به مثابه افزایش دهنده، بیان ژن را تشدید می نمایند. هر پروتئین تنظیمی نیز دارای ژن خاص خود است و چنین است كه یك ژن بر بیان ژنی دیگر تاثیر می گذارد.
از این منظر، شناسایی دقیق تمام عامل های كنترلی، نقش هر یك و چگونگی مدیریت سلول در تنظیم بیان ژن از جمله اصلی ترین صحنه های تلاش هیجان انگیز زیست شناسان مولكولی را تشكیل داده است. در واقع مكانیسم های تنظیم كنندگی بیان ژن، نیازمند انواع فراوانی از ردیف های خاص نوكلئوتیدی و نیز پروتئین های فراوانی برای تشخیص این ردیف ها است.
● مولكول DNA، مركز ثقل علوم زیستی
برای درك بهتر مفاهیم اساسی تنظیم عملكرد ژن ها، اشاره ای گذرا بر كالبدشكافی برخی از رخدادهای كلیدی كه به عنوان مقدمات واجب مطرح هستند خالی از فایده نیست: تمام نشان ویژگی های موجود زنده بر ماده وراثتی آن متكی است و به زبان زیست شناسی هیچ ماده ای به این اهمیت وجود ندارد. مولكول DNA مركز ثقل و قلب تپنده علوم زیستی است. این ماده است كه ویژگی های بیوشیمیایی، فیزیولوژیكی، تشریحی و رفتارهای زیستی خاصی را در جاندار پدید می آورد. تاثیر ژنتیك در سراسر قلمرو زندگی جانداران موجب شده است كه این رشته شیرین و جالب از اهمیت راهبردی برخوردار شود. مولكولDNA براساس برنامه ریزی همه جانبه، منسجم و منظم علاوه بر دارا بودن كلید معماری پروتئین ها یعنی تعیین دقیق ساختار و عملكرد آنها و از جمله آنزیم ها، دربردارنده تمام دستورالعمل های مربوط به اعمال حیاتی و فرآیندهای زیستی موجود زنده مانند رشد، تمایز، تقسیم و تولید مثل است. در پژوهش های راهبردی مهندسی ژنتیك نیز اسیدهای نوكلئیك و به ویژه مولكولDNA دارای نقش كلیدی و مركزی است.
اطلاعات ژنتیكی موجود در مولكول DNA، طی فرآیندی به نام رونویسی به مولكولRNA انتقال می یابد. در این فرآیند فوق العاده دقیق، دركنار دیگر شرایط و عوامل لازم، دسته ای از آنزیم ها به نام RNA پلیمرازها به طور حساب شده ایفای نقش می كنند. برخی از RNA های حاصله-rRNA ها و tRNAها- دارای نقش ساختاری و عملكردی مشخص به خود هستند. اما بسیاری از آنها به صورت mRNA بوده و تولید تمام پروتئین های سلولی را برعهده دارند. mRNAها در واقع بین مولكولDNA و پروتئین ها نقش واسط دارند. به بیانی دیگر وظیفه رهبریDNA و ژن ها در تولید پروتئین ها را برعهده دارند.
در موجودات پیشرفته، مولكول های اولیه RNA واقع در هسته سلول باید ردیفی از عملیات خاص، دقیق، متوالی و پیچیده را پشت سر نهند و مورد تغییرات متنوع شیمیایی قرار گیرند تا سرانجام مولكول mRNA در شكل بالغ و كامل خود با مهاجرت از هسته به سیتوپلاسم سنتز پروتئین را آغاز كند. چگونگی سنتز پروتئین نیز فرآیندی دقیق و پیچیده است و اجزا و عوامل ضروری متعددی در تحقق آن مشاركت دارند به نحوی كه فقدان یا كاستی در هریك از آنها، انجام فرآیند ترجمه را با دشواری مواجه ساخته یا ناممكن می نماید.
● از شگفتی های تنظیم بیان ژن
پروتئین ها كه كلید معماری آنها در دست ژن ها است دارای نقش های حیاتی متنوع و فراوانی هستند. به طور نمونه، این مولكول ها از یك سو به عنوان «مصالح ساختاری» در مجموعه های حیاتی برای گردهمایی سلول یا برپایی موجود زنده وارد هستند و از دیگر سو به مثابه معمار این مجموعه ها ایفای نقش می كنند. و از طرفی با ماموریت هایی مانند پیام رسانی و گیرندگی پیام «بین معمار و مصالح»، وظیفه خطیر تنظیم و كنترل فرآیندهای حیاتی سلول مانند بیان ژن ها و چگونگی این بیان را نیز برعهده دارند. به علاوه، آنزیم ها كه خود از جمله مهمترین پروتئین ها به حساب می آیند، تمام واكنش های شیمیایی را كاتالیز و امكان پذیر می سازند.
آنچه مسلم است روابط بین DNA، RNA و پروتئین بسیار حساب شده و پیچیده است و مستلزم همكاری تنگاتنگ، سازماندهی همه جانبه و دقتی شگرف است.
شایان تاكید است كه بین مقدار یك پروتئین ویژه در یك سلول معین و میزان mRNA موجود در آن سلول، رابطه مستقیمی وجود دارد. نیز در موارد نسبتاً زیادی، یك ژن منفرد ممكن است رموز ژنتیكی بیش از یك پروتئین را دارا باشد یعنی از اطلاعات ژنتیكی محدود و مشخصی، چندمنظوره استفاده شود. این امر به ویژه نیازمند سلسله عملیات متفاوتی است كه در مسیر پردازش و ویرایش - رونوشت اولیه RNA.
(hnRNA)_ اینگونه ژن ها رخ می دهد. اندكی تامل در این رخدادها به روشنی نشان می دهد كه چنین ماموریت هایی تا چه اندازه باید حساب شده باشد. به بیان دیگر، در این موارد، اینكه كدام پروتئین در كدام زمان، و در كدام سلول ایجاد شود، رویكردی است كه براساس مكانیسم های تنظیم سلولی و مبتنی بر مقتضیات و نیازهای (كوتاه مدت، میان مدت و درازمدت) سلول شكل می گیرد. این رخدادها، به نوبه خود، نیز ویژگی های متفاوت سلول های یك موجود منفرد را به روشنی تبیین می كند.
تاكید می نماید كه تنظیم ژنی در واقع موجب تخصصی شدن سلول ها می شود و حدود ۲۵۰ سلول مختلف كه از نظر ساختاری و عملكردی با هم تفاوت دارند، در بدن آدمی شكل می گیرد و چنین است كه یك سلول كبد هرگز سلول ماهیچه ای نمی شود (و برعكس). بنابراین برای تعیین هویت و سرنوشت هر سلول، در رخداد تمایز نیز نمایشی شگرف از همكاری حساب شده، پیچیده و تنگاتنگ ژن ها به صورت آبشاری از رخدادهای مرحله ای و پلكانی حضور و نمودی ممتاز دارد. در این مسیر اگرچه هنوز بی خبری های قابل توجهی داریم، اما شمار فراوانی از ژن های تنظیم كننده و پروتئین های دخیل در آن شناسایی شده است.
پژوهش های بسیار گسترده نشان داده است كه اكثریت بسیار بالایی از تصمیمات، ویژه بافتی است كه مقرر می دارد در هر بافتی، پروتئین های معینی تولید می شود. این سطح از تنظیم در محدوده رونویسی است و تنظیم در این سطح است كه ظاهراً بیشترین اثر را بر روی فنوتیپ فرد می گذارد. این سخن نافی رویكردهای تنظیمی در سطوح متعدد پس از رونویسی نیست. درك دقایق و جزئیات چگونگی این انتخاب و تصمیم سازی ها در گرو به بار نشستن پژوهش های وسیع در دست انجام است.
اینكه برخی از فرآورده های ژنی در تمام طول حیات سلول ضروری است و چنین ژن هایی باید همواره بیان شوند و به اصطلاح تعطیل بردار نیستند، اینكه عملكرد شماری از ژن ها در عموم سلول ها مشاهده می شود، اینكه بسیاری از ژن ها نقش تخصصی تری دارند و در واقع، حسب ضرورت، در زمان های معینی در سلول- برای یك بار و یا به طور متناوب _ بیان می شوند و... همه و همه بر نظمی شگرف و هدفدار در عملكرد ژن ها و سلول ها تاكید دارد.
بنابراین سطوح یا مكانیسم های كنترل بیان ژن، در یكی از اصلی ترین كاركردهای خود، كنترل كننده مقدار فرآورده مورد نیاز سلول است كه میزان آن دست كم به دو عامل كلیدی وابسته است: میزان ساخته شدن (یعنی چند مولكول از فرآورده ژن در واحد زمان مورد نیاز است) و تجزیه و تخریب (یعنی چند مولكول در واحد زمان شكسته می شود، این میزان ظاهراً نسبتاً ثابت باقی می ماند). برآیند و نتیجه این كاركرد شگرف، یك تراكم یا غلظت پایدار اما متفاوت برای هر فرآورده ژنی در سلول ایجاد می كند. رخداد تنظیم ژنی به طور مشخص در موجودات یوكاریوت، این امكان را نیز فراهم می آورد كه در بسیاری از موارد یك ژن به منظور بهینه كاری از انعطاف پذیری فوق العاده ای برخوردار باشد. به طور مثال، برحسب نیازها و مقتضیات زمانی و مكانی سلول، با حذف متفاوت اینترون ها از یك ژن واحد، شكل های متفاوتی از mRNA ایجاد شود كه طبیعتاً فرآورده های متفاوتی در پی خواهد داشت. به طور مثال، رونوشت اولیه ژن كالسی تونین دارای ۶ اگزون است كه به دو صورت پیرایش می شود: اگزون های ۴-۱ در تیروئید، كالسی تونین را تولید می كند و تمام اگزون ها (به استثنای اگزون ۴) در هیپوتالاموس، پروتئین شبه كالسی تونین را ایجاد می كند. همچنین با رخداد فوق العاده دقیق ویرایش RNA، راهكاری ارزشمند برای تولید دو یا بیشتر پروتئین متفاوت از یك ژن در اختیار مدیریت اقتصاد سلول قرار می گیرد.
ژن های موجودات پیشرفته به طور كلی از ردیف های بازی با عملكردهای متفاوت ساخته شده اند كه به طور یك در میان در طول ژن قرار دارند. بخش هایی كه به نام اگزون ( Exon) خوانده می شوند، در واقع اطلاعات لازم برای سنتز پروتئین را در خود دارند و بخش هایی كه اینترون (Intron) نامیده می شوند (و قسمت اعظم ردیف های بازی یك ژن را شامل هستند)، به ندرت رمزی برای سنتز پروتئین ندارند و ظاهراً به طور معمول در مولكولmRNA رونویسی نمی شوند. جزئیات این مطلب، نیازمند فرصت مستقلی است. كشف اینترون ها در بهار ۱۹۷۷ به كمك روش ها و فنون مهندسی ژنتیك، زیست شناسان مولكولی را كاملاً شگفت زده كرد. این كشف، درك آدمی از ساختار و عملكرد ژن در موجود پیشرفته را به طور بنیادی متحول ساخت و بر آنچه كه تا پیش از آن زمان پذیرفته شده بود در پهنه وسیعی خط بطلان كشید.
طبیعتاً چنین سیما و ماهیت مولكولی از ژن، نیازمند عملیات پیچیده، ماهرانه و بسیار دقیق از تنظیم، ویرایش و پردازش است. زیرا هرگونه اشتباه هرچند ناچیز حتی در یك نوكلئوتید ممكن است موجب شود پروتئینی كه سرانجام حاصل می شود فاقد هرگونه كارایی طبیعی باشد و در صورتی كه این پروتئین از اهمیت راهبردی و حیاتی برخوردار باشد، حتی می تواند مرگ موجود را در پی داشته باشد. اگرچه كه تنظیم در این سطح مهم ترین و ابتدایی ترین سطح تنظیم به شمار می آید، اما سطوح متعدد تنظیم دیگر نیزوجود دارد.
نظرات شما عزیزان:
تبادل لینک هوشمند 